Traducción al Castellano del articulo “Viabilidad de la interrupción del tratamiento en la práctica clínica de la Leucemia Mieloide Crónica: resultados de una serie nacional de 236 pacientes”.

Blood Cancer Journalvolume 8, Article number: 91 (2018)

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0

Traducción al Castellano del articulo.

 

Resumen.

Más de la mitad de los pacientes con leucemia mieloide crónica (CML) en respuesta molecular profunda no pierden la respuesta molecular principal (MMR) después de interrumpir el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Esta estrategia es segura en los ensayos clínicos, pero su aplicabilidad en el entorno de la vida real sigue sin resolverse. Describimos los resultados después de la interrupción del TKI en una serie nacional de 236 pacientes con CML. La mediana de seguimiento de la interrupción del tratamiento fue de 21,5 meses y 5 pacientes murieron por causas no relacionadas con CML. La terapia con TKI se reinició debido a la pérdida de MMR (n = 52), aumento de ≥ 1 registro en el nivel de transcripción BCR-ABL sin perder MMR (n = 12), preferencia del paciente (n = 2) y síndrome de abstinencia (n = 1). La tasa de remisión sin tratamiento a los 4 años fue del 64% (intervalo de confianza del 95%, IC: 55% a 72%). La incidencia acumulada de recidiva molecular a los 3 años fue del 33% (IC 95%: 26% a 38%). El tratamiento con TKI durante <5 años y la duración de MR4.5 por menos de 4 años se asociaron con una mayor incidencia de recurrencia molecular. Ningún paciente tuvo progresión de la enfermedad. El estado de respuesta en el último control fue: MR4.5 (n = 196), MR4 (n = 15), MMR (n = 14), respuesta citogenética completa (n = 10) y otros (n = 1). Se observó un aumento significativo en los niveles de Hb y colesterol después de la retirada de imatinib. Nuestros resultados demuestran que la interrupción del tratamiento con TKI es factible en la práctica clínica de la vida real.

Introducción.
La esperanza de vida de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) se está aproximando a la de la población general, como resultado del exitoso tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) 1. Durante los primeros 1 o 2 años de tratamiento, la mayoría de los pacientes logran una disminución significativa de la carga leucémica a un nivel que los protege de la transformación de la enfermedad. Más tarde, alrededor del 30 al 50% de los pacientes alcanzan un estado de enfermedad residual molecular no detectable o casi no detectable que generalmente se mantiene si el cumplimiento del tratamiento es bueno. A pesar de su excelente eficacia, varios estudios han demostrado la persistencia de las células madre leucémicas en pacientes con CML con respuesta molecular profunda (DMR), lo que respalda la necesidad de mantener el tratamiento de forma indefinida para prevenir la recurrencia de la enfermedad. Sin embargo, la mera persistencia de células madre de leucemia en un nivel tan bajo puede no predecir la progresión de la enfermedad o la resistencia. Es preocupante que la terapia TKI a largo plazo no esté exenta de riesgos médicos potenciales para los pacientes8 y representa una carga económica considerable para los sistemas de atención médica, aunque esto se ha aliviado con la llegada de imatinib genérico.
La noción de la necesidad de un tratamiento de por vida en la CML ha sido cuestionada en los últimos años por los resultados de numerosos ensayos clínicos que demuestran que más de la mitad de los pacientes en DMR pueden permanecer sin recaída después de interrumpir el tratamiento con TKI. Los datos de más de 2500 pacientes que suspendieron el tratamiento en DMR sostenida han demostrado que este enfoque es factible en el contexto de ensayos clínicos controlados. La mayoría de las recaídas se observan durante el primer año después del cese del tratamiento, pero ocasionalmente pueden ocurrir recaídas y, por lo tanto, una estrecha vigilancia es de vital importancia para la seguridad de esta estrategia.
Es de destacar que lograr una remisión sin tratamiento (TFR) se ha convertido rápidamente en un objetivo clave de la terapia de CML, aunque no se haya establecido un consenso general sobre su aplicabilidad en la práctica clínica. Además, la información sobre la seguridad del cese de TKI fuera de los ensayos clínicos todavía es limitada. Solo recientemente, varias publicaciones se han centrado en la selección de candidatos óptimos para el cese del tratamiento fuera de los ensayos clínicos y en los requisitos mínimos para un seguimiento adecuado. En este estudio, describimos los resultados después de la interrupción del TKI en una gran serie de pacientes con CML de España.

Métodos.
Pacientes.
El presente estudio retrospectivo incluyó una serie de 236 pacientes en LMC en fase crónica, que suspendieron el tratamiento con TKI fuera de los ensayos clínicos entre abril de 2009 y febrero de 2018 en 33 instituciones españolas asociadas al Grupo Español de Leucemia Mieloide Crónica (GELMC). Después de la revisión central, todos los casos cumplieron con los siguientes criterios de inclusión: (a) duración del tratamiento con TKI durante al menos 3 años; (b) MR4.5 sostenido (BCR-ABL1 International Scale (IS) ≤ 0.0032% o BCR-ABL1 indetectable en muestras con ≥ 32,000 transcripciones ABL1) en ≥ 4 determinaciones consecutivas (un solo punto en MR4 fue aceptable) durante un mínimo de 2 años antes de la interrupción del tratamiento; monitoreo molecular estricto en un laboratorio de referencia que expresa los resultados en el SI con sensibilidad> 4 log. Se excluyeron los pacientes que habían sido sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, pero se permitieron otras terapias farmacológicas previas.
La recaída molecular se definió como transcripciones de BCR-ABL1 de sangre periférica detectables consecutivamente que muestran un aumento o pérdida logarítmica ≥ 1 de respuesta molecular mayor (MMR) en cualquier muestra individual. Durante el período de estudio, ambas situaciones podrían desencadenar la reanudación de TKI a discreción del médico tratante en función de las recomendaciones vigentes en ese momento.
El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico Universitario de Valencia y registrado por la AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios), bajo la referencia INC-IMA-2017–01. El consentimiento informado para la inclusión en el estudio se obtuvo de acuerdo con los requisitos de los comités de ética locales.

Análisis estadístico.
Los datos cuantitativos se expresan como mediana y rango intercuartil (IQR) y los datos cualitativos como porcentajes. La prueba de Skillings-Mack no paramétrica se utilizó para comparar los valores de laboratorio al inicio del estudio y en diferentes momentos después de la interrupción del tratamiento. Las diferencias en la distribución de las variables categóricas y continuas se evaluaron mediante la prueba de la χ2 y la prueba de la U de Mann-Whitney, respectivamente.
La TFR se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y se definió como el tiempo desde la interrupción de la TKI hasta la fecha de reinicio de la terapia por cualquier motivo o la fecha del último contacto si no se reinició el tratamiento. La incidencia de recaída molecular se calculó utilizando la función de incidencia acumulada con la reanudación del tratamiento con TKI en ausencia de recaída molecular y muerte en MMR como eventos competitivos. Para los pacientes restantes, el seguimiento se censuró en la fecha del último monitoreo molecular. Las características clínicas de los siguientes pacientes fueron evaluadas por su posible relación con la incidencia de recaída molecular: sexo, edad de interrupción, puntuación de riesgo de Sokal, tipo de transcrito BCR-ABL1 (e13a2 vs. e14a2), historia de resistencia a TKI, número de TKI líneas antes de la interrupción (1 frente a más de una), tipo de TKI en el momento de la interrupción (imatinib vs. otros), exposición previa al interferón, tiempo agregado en el tratamiento con TKI y duración de MR4.5 antes de la interrupción. Los cortes de pronóstico óptimos para el tiempo en el tratamiento con TKI y la duración de MR4.5 antes de la interrupción se seleccionaron mediante el análisis de la curva característica de funcionamiento del receptor de la recaída molecular al año. Los análisis univariables de los factores que predicen la recaída molecular se realizaron en el marco de riesgos competitivos mediante el método de Fine y Gray29.
Todo lo realizado con IBM SPSS 22.0 (SPSS, Chicago, IL, EE. UU.) Y Stata 11 (https://www.stata.com).

Resultados.
Características de los pacientes y resultado clínico.
La demografía y el historial de tratamiento de toda la serie se resumen en la Tabla 1. La edad media al momento de interrumpir el tratamiento con TKI fue de 61 años (RIC: 52–72) y 123 (52%) pacientes eran mujeres. La puntuación de riesgo de Sokal en el momento del diagnóstico fue alta en solo 17 (8%) pacientes. La transcripción BCR-ABL fue típica en 232 casos (e13a2 = 70, e14a2 = 104, ambos = 6, p210 pero isoforma no determinada = 52) y atípica en 4 casos (e14a3 = 1, e13a3 = 1, e1a2 = 2). El tratamiento con TKI de primera línea consistió en imatinib (n = 217), nilotinib (n = 15), dasatinib (n = 2) o bosutinib (n = 2). El tratamiento con TKI de segunda línea consistió en imatinib (n = 3), nilotinib (n = 22) o dasatinib (n = 27). El tratamiento con TKI de tercera línea fue imatinib (n = 3), nilotinib (n = 11), bosutinib (n = 4) o ponatinib (n = 2). En el momento de interrumpir el tratamiento, la mayoría de los pacientes (74%) recibían imatinib. Todos los pacientes estaban en DMR, pero las principales razones para el cese de TKI fueron la presencia de efectos secundarios o una enfermedad concomitante (n = 66), un intento de lograr una TFR en ausencia de toxicidad de TKI clínicamente relevante (n = 166) y embarazo o planificación del embarazo (n = 4).

Tabla 1.-

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0/tables/1

En la fecha de cierre del estudio, el 15 de mayo de 2018, la mediana de seguimiento de la interrupción del tratamiento fue de 21,5 meses (RIC: 10–39) y 5 pacientes habían muerto mientras estaban en la RMM debido a causas no relacionadas con CML. En 67 pacientes (28%), el tratamiento con TKI se reinició debido a la recaída molecular (pérdida de MMR: n = 52, aumento ≥ 1 log en el nivel de transcripción BCR-ABL en dos evaluaciones consecutivas sin perder MMR: n = 12), preferencia del paciente (n = 2), y síndrome de abstinencia grave (n = 1). Un paciente adicional perdió la MMR después de 20 meses del cese del tratamiento, pero decidió no volver a tratarse, con una recuperación espontánea de la MMR en determinaciones posteriores. La incidencia acumulada de recurrencia molecular fue del 20% (intervalo de confianza (IC) del 95%: 16% -25%) a los 6 meses, 26% (IC 95%: 21% -30%) al año y 33% (95%). % CI: 26% –38%) a los 3 años (Fig. 1). Cuarenta y nueve recaídas (75% del total) ocurrieron en los primeros 6 meses, ocho entre los meses 7 y 12, y ocho después de los 12 meses. La última pérdida de MMR se detectó 30 meses después de la interrupción del TKI. Un paciente reinició el tratamiento 44 meses después de la interrupción del TKI debido a un aumento de ≥ 1 log en las transcripciones de BCR-ABL1 en dos muestras positivas consecutivas sin perder MMR. La probabilidad de TGF a 1 y 4 años fue de 72.5% (IC 95%: 66% -78%) y 64% (IC 95%: 55% -72%), respectivamente (Fig. 2). Entre los 164 pacientes que permanecieron en MMR sin tratamiento, 10 perdieron MR4.5 (sin pérdida de MR4) y 19 perdieron MR4 en al menos una ocasión durante el período de seguimiento. El tiempo sin tratamiento agregado para toda la serie fue de 4559 meses.

Figura 1.-

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0/figures/1

Figura 2.-

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0/figures/2

Datos de seguridad y de laboratorio tras la interrupción del TKI.
Todos los pacientes permanecieron en respuesta hematológica completa y ninguno progresó a las fases avanzadas de la CML. En el momento de reiniciar el tratamiento, la mediana de BCR-ABL1 IS era de 0.3% (RIC: 0.1–1.17), con este valor siendo> 5% en solo siete casos. La mayoría de los pacientes (81%) recibieron el mismo TKI que estaban tomando antes del cese del tratamiento. En 44 de los 52 pacientes (85%) que perdieron MMR, el tratamiento se inició dentro del primer mes después de la detección de la recaída molecular. La mediana de seguimiento después de la reanudación del tratamiento fue de 20 meses (RIC: 9–37). Entre los 64 pacientes que reiniciaron el tratamiento debido a la recurrencia molecular, 46 de 52 recuperaron la RMM después de un tiempo promedio de 3 meses (RIC: 1 a 5), ​​50 de los 64 recuperaron MR4 después de un tiempo promedio de 3.5 meses (RIC: 2 a 6). ), y 47 de 64 recuperaron MR4.5 después de una mediana de tiempo de 5 meses (RIC: 2–8). Seis pacientes no recuperaron la RMM, pero el seguimiento de cinco de ellos fue corto (<3 meses). El restante fue un receptor de trasplante de corazón con insuficiencia renal crónica, que no pudo mantener la terapia de TKI continuamente, debido a varios episodios infecciosos y derrame pleural. En el último control, el estado de respuesta fue el siguiente: MR4.5 (n = 196), MR4 (n = 15), MMR (n = 14), respuesta citogenética completa (n = 10) y otra (n = 1) .
Un total de 51 pacientes (22%) desarrollaron dolor musculoesquelético o articular después del cese del tratamiento. En un paciente, el imatinib tuvo que reiniciarse en dosis bajas debido al dolor intenso y las deformidades articulares en ambas manos que no respondían a los medicamentos antiinflamatorios.
En 66 pacientes en DMR, la principal razón para el cese de TKI fue la presencia de efectos secundarios o una enfermedad concomitante. Entre los 62 casos en los que se disponía de datos evolutivos, se observó una resolución completa de dicha toxicidad en 33 (53%) pacientes, se observó una mejoría parcial en 17 (28%) pacientes, mientras que no se observaron cambios significativos en el resto.
Se evaluaron varios parámetros hematológicos y bioquímicos al inicio del estudio y a los 3 y 6 meses después del cese del TKI. En el momento de la interrupción del tratamiento, los pacientes que tomaban imatinib tenían en promedio valores más bajos de Hb, leucocitos y colesterol, y niveles más altos de creatinina que los pacientes que recibían nilotinib, aunque en su mayoría dentro de los rangos normales (Tabla 2). En pacientes que suspendieron el imatinib, se observó un aumento significativo en los niveles de Hb, recuentos de leucocitos, recuentos de linfocitos totales y recuentos de plaquetas (Fig. 3). A los 6 meses, se observaron aumentos en los niveles de Hb ≥ 1 g / dL y ≥ 2 g / dL en el 51% y el 25% de los pacientes, respectivamente. Entre los pacientes anémicos, el aumento medio de Hb fue de 1,8 mg / dL (RIC: 0,9-2,5), con un 72% y un 47% de los casos experimentando aumentos en los niveles de Hb ≥ 1 g / dL y ≥ 2 g / dL, respectivamente. La creatinina sérica disminuyó ligeramente, mientras que los niveles de colesterol mostraron un aumento significativo (Fig. 3). El aumento medio en el nivel de colesterol total a los 6 meses fue de 29.5 mg / dL (IQR: 12.2-41.7), con un 53% de pacientes con un colesterol inicial <200 mg / dL que alcanzó un nivel de colesterol superior a dicha cifra. Por el contrario, la interrupción de nilotinib no fue seguida por ningún cambio relevante en los valores de laboratorio, excepto por una leve disminución en los recuentos de leucocitos (datos no mostrados). Finalmente, el número de pacientes que suspendieron otros TKI fue demasiado pequeño para sacar conclusiones sobre este tema.

Tabla 2.-

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0/tables/2

Figura 3.-

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0/figures/3

Predictores de recaída molecular.
La Tabla 3 resume el análisis de los factores asociados con un mayor riesgo de recaída molecular. Como se puede observar, los períodos más cortos de tratamiento con TKI y RM4.5 antes de la interrupción del TKI se asociaron significativamente con un mayor riesgo de recurrencia molecular. De hecho, la incidencia acumulada de recaída a los 3 años en pacientes que habían recibido tratamiento con TKI durante más de 5 años fue del 30% (IC 95%: 24% -38%), en comparación con el 59% (IC 95%: 38%). 80%) para aquellos tratados durante un período más corto (Figura Suplementaria S1). Los pacientes con MR4.5 sostenido durante más de 4 años antes del cese de TKI tuvieron una incidencia acumulada de 25% (IC 95%: 18% -35%) de recaída molecular a los 3 años, en comparación con el 46% (IC 95%: 34% –59%) para aquellos con un período más corto en MR4.5 (Figura Suplementaria S2). El tipo de TKI en el momento de la interrupción (imatinib frente a otros) no tuvo ningún efecto sobre el riesgo subsiguiente de recaída molecular (cociente subhazard (SHR): 0,77; IC del 95%: 0,44 a 1,33; P = 0,35).

Tabla 3.-

https://www.nature.com/articles/s41408-018-0125-0/tables/3

Según Hughes y Ross15, los candidatos óptimos para la interrupción del tratamiento en la práctica clínica serían aquellos que cumplan con los siguientes criterios: (a) pacientes en LMC en fase crónica, que tienen una puntuación de riesgo de Sokal baja o intermedia y una transcripción típica de BCR-ABL ( e13a2 o e14a2); (b) al menos 8 años de tratamiento con TKI sin historial de resistencia; y (c) MR4.5 sostenido que dura ≥ 2 años. En la presente serie, el 58% de los pacientes cumplieron con estos criterios como candidatos óptimos para la interrupción de TKI. Sin embargo, la incidencia acumulada de recaída molecular para los candidatos óptimos no difirió significativamente del grupo “menos que óptimo” (SHR: 0,85; IC del 95%: 0,47–1,52, P = 0,58; Figura Suplementaria S3).

Discusión.
En el presente estudio, la seguridad de la interrupción del TKI en la práctica clínica se evaluó en una serie nacional de 236 pacientes con CML de 33 centros españoles. En general, la supervivencia sin tratamiento fue del 64% a los 4 años. La mayoría de los pacientes que no mantienen la TFG recuperaron un DMR después de 3 a 5 meses de reiniciar el tratamiento. No se documentó ningún caso de progresión de la enfermedad. Estos datos confirman la aplicabilidad de esta estrategia de tratamiento fuera de los ensayos clínicos en España.
De hecho, los resultados de la serie actual se comparan favorablemente con la tasa de TFR de aproximadamente el 50% informada en la mayoría de los ensayos clínicos sobre la suspensión de TKI. Además, en el 18% de nuestros pacientes, la razón para la reanudación del tratamiento fue un aumento en los niveles de transcripción de BCR-ABL1 sin perder MMR. Actualmente se sabe que una proporción de tales casos, particularmente aquellos que presentan un aumento en los niveles de transcripción de BCR-ABL1 después de los primeros 6 meses de interrumpir el tratamiento (es decir, “las recaídas moleculares tardías”) podrían haber recuperado espontáneamente el DMR sin terapia . Sin embargo, esta información no estaba disponible en el momento del cese del TKI en nuestros casos anteriores, mientras que en otros casos, la decisión de reanudar el tratamiento antes de la pérdida de MMR podría reflejar el enfoque cauteloso de los médicos de atención para prevenir cualquier complicación relacionada con la interrupción del tratamiento con TKI fuera de Un ensayo clínico. Sin embargo, la TFR favorable de la serie actual probablemente se deriva de la exposición prolongada al tratamiento con TKI (mediana de ~ 10 años) y la duración sostenida en DMR (mediana de ~ 5 años) antes de la interrupción de la TKI en nuestros pacientes, que superó ampliamente los umbrales mínimos de ensayos clínicos. En realidad, estas dos variables pueden ser los factores más importantes que afectan la probabilidad de supervivencia libre de recaída molecular. En el ensayo EURO-SKI recientemente publicado, la probabilidad de mantener la RMM a los 6 meses fue del 61% en pacientes tratados con imatinib con una duración de DMR de más de 3.1 años, mientras que fue del 44% solo en aquellos con un período más corto en DMR .
El monitoreo molecular estricto y una reanudación rápida del tratamiento con TKI tras la detección de recaída molecular son esenciales para la seguridad de la estrategia de discontinuación en la práctica clínica. A este respecto, España cuenta con una extensa red de laboratorios certificados para el monitoreo molecular BCR-ABL1 en el sistema de salud pública, donde se maneja la gran mayoría de los pacientes con CML. En nuestra serie, la mayoría de los pacientes reanudaron el tratamiento con TKI dentro del primer mes después de la detección de la pérdida de MMR. En ocasiones, el inicio del tratamiento se retrasó debido a un embarazo en curso. Es de destacar que los niveles de transcripción de BCR-ABL1 en el momento de reiniciar el tratamiento estaban por encima del umbral del 5% de IS en solo 7 casos, lo que sugiere que se realizó un monitoreo adecuado en el contexto de la práctica clínica común. De hecho, la resistencia a la enfermedad no fue un problema en los pacientes que requirieron tratamiento con TKI debido a una recaída molecular, en línea con los datos publicados de los ensayos clínicos.
Varios hallazgos sobre la evolución de los parámetros de laboratorio después de la interrupción del TKI merecen ser mencionados. En el momento del cese del tratamiento, los niveles de Hb y los recuentos de leucocitos fueron significativamente más bajos en los pacientes que recibieron imatinib que en los que recibieron tratamiento con nilotinib, lo que sugiere un efecto mielosupresor más fuerte del primero. De hecho, un efecto inhibidor dependiente de la dosis de imatinib en células progenitoras normales se ha demostrado experimentalmente in vitro e in vivo. En un estudio anterior que incluyó pacientes con CML que estaban en DMR con 400 mg de imatinib al día, una reducción de la dosis a 300 mg al día resultó en un aumento medio de Hb de 1 g / dL entre los pacientes anémicos. Nuestros datos actuales confirmaron que el efecto mielosupresor del tratamiento a largo plazo con imatinib es reversible, ya que los pacientes que suspendieron este medicamento experimentaron un aumento significativo en todos los valores hematológicos. En particular, el aumento en los niveles de Hb observado en pacientes anémicos a los 6 meses de la interrupción del tratamiento con imatinib (≥ 1 g / dL y ≥ 2 g / dL en el 72% y el 47% de los pacientes, respectivamente) podría ser de importancia clínica, como fatiga crónica se ha identificado como el factor más importante que limita la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes que reciben terapia a largo plazo con imatinib. Por el contrario, la extracción de nilotinib no parece tener un impacto importante en los valores hematológicos. Con respecto a los parámetros bioquímicos, los pacientes que dejaron de tomar imatinib tenían niveles más altos de creatinina en suero al inicio del estudio, pero posteriormente experimentaron una reducción significativa en los niveles de creatinina, en línea con informes anteriores que sugieren que el imatinib puede disminuir la filtración glomerular. Por otro lado, es bien conocido la hipercolesterolemia de inicio temprano inducida por nilotinib, con tal efecto potencialmente involucrado en la patogénesis de los eventos arteriales oclusivos asociados con este fármaco. Las pautas actuales recomiendan un enfoque proactivo para controlar la hiperlipidemia inducida por nilotinib con intervenciones de estilo de vida

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