Viabilidad de la interrupción del tratamiento en la Leucemia Mieloide Crónica en la práctica clínica en España: resultados de una serie nacional de 236 pacientes.

Admitido en el Ash (en Oral y Poster) un estudio Español sobre Discontinuación en la practica clínica.

Más de la mitad de los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC) en remisión molecular profunda sostenida no pierden la respuesta molecular principal (MMR) después de interrumpir el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI). Esta estrategia es segura en ensayos clínicos controlados, pero hay poca información sobre su aplicabilidad en el entorno de la vida real. El objetivo fue evaluar si el cese del tratamiento era factible en la práctica clínica en una gran serie nacional de pacientes de CML de España.
Métodos: este estudio retrospectivo incluyó una serie de 236 pacientes en LMC en fase crónica que suspendieron el tratamiento con TKI fuera de los ensayos clínicos entre abril de 2009 y febrero de 2018 en 33 instituciones españolas. Los criterios de inclusión fueron: a) duración del tratamiento TKI> 3 años; b) MR4.5 sostenido en> 4 determinaciones consecutivas (un solo punto en MR4 fue aceptable) durante> 2 años; c) monitoreo molecular en un laboratorio de referencia que expresa los resultados en la Escala Internacional (IS). Se excluyeron los pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. La recaída molecular se definió como transcripciones de BCR-ABL1 detectables consecutivamente que muestran un aumento o pérdida de MMR ≥1 logarítmica en cualquier muestra individual. La remisión sin tratamiento (TFR) se estimó mediante el método de Kaplan-Meier y se definió como el tiempo desde la interrupción de TKI hasta la fecha de reinicio del tratamiento por cualquier motivo o, si no se reinició el tratamiento, la fecha del último contacto. La incidencia de recaída molecular se calculó utilizando la función de incidencia acumulada con la reanudación del tratamiento con TKI en ausencia de recaída molecular y muerte en MMR como eventos competitivos. El análisis de los factores que predicen la recaída molecular se realizó mediante el método de Fino y Gris.
Resultados: En la tabla 1 se muestran las principales características de la serie. La mediana de seguimiento de la interrupción del tratamiento fue de 21,5 meses y 5 pacientes murieron en MMR debido a causas no relacionadas con CML. La terapia con TKI se reinició debido a una recaída molecular (pérdida de MMR: n = 52, aumento de> 1 log en el nivel de transcripción BCR-ABL en dos evaluaciones consecutivas sin perder MMR: n = 12), preferencia del paciente (n = 2) y retiro grave síndrome (n = 1). Un paciente adicional perdió la MMR después de 20 meses desde el cese del tratamiento, pero decidió no volver a tratarse, con recuperación espontánea de la RMM. La probabilidad de TFR a los 4 años fue del 64% (95% Intervalo de confianza [IC]: 55% -72%) (Figura 1). La incidencia acumulativa de recidiva molecular fue del 33% (IC 95%: 26% -38%) a los 3 años (Figura 2). Cuarenta y nueve recaídas (75% del total) ocurrieron en los primeros 6 meses. La última pérdida de MMR se detectó 30 meses después de la interrupción del tratamiento. Un paciente reinició el tratamiento 44 meses después de la interrupción del TKI debido a un aumento de ≥1 log en las transcripciones de BCR-ABL1 en dos muestras consecutivas sin perder la MMR. En el análisis univariado, la duración del tratamiento con TKI de menos de 5 años (P = 0.005) y el tiempo en RM4.5 más corto que 4 años antes de la interrupción de TKI (P = 0.003) se asociaron significativamente con una mayor incidencia de recurrencia molecular.
Ningún paciente progresó a las fases avanzadas de la CML. En el momento de reiniciar el tratamiento, la mediana de BCR-ABL1 IS era del 0,3%, siendo este valor> 5% en solo 7 casos. La mayoría de los pacientes (81%) recibieron el mismo TKI que estaban tomando antes del ensayo de cese del tratamiento. La mediana de seguimiento después de la reanudación del tratamiento fue de 20 meses. Entre los 64 pacientes que reiniciaron el tratamiento debido a una recaída molecular, 46 de 52 casos recuperaron la RMM después de un tiempo promedio de 3 meses, y 47 de 64 recuperaron MR4.5 después de un tiempo promedio de 5 meses. El estado de respuesta en el último control fue: MR4.5 (n = 196), MR4 (n = 15), MMR (n = 14), respuesta citogenética completa (n = 10) y otros (n = 1).
Cincuenta y un pacientes (22%) desarrollaron dolor musculoesquelético o articular después del cese del tratamiento. En pacientes que suspendieron el imatinib, se observó un aumento significativo en los niveles de Hb, recuentos de leucocitos, recuentos de linfocitos totales, recuentos de plaquetas y niveles de colesterol. A los 6 meses, se observó un aumento en el nivel de Hb> 2 g / dL en el 47% de los pacientes con anemia. Por el contrario, la interrupción de nilotinib no fue seguida por ningún cambio relevante en los valores de laboratorio.
Conclusiones: Nuestros resultados confirman que la interrupción del tratamiento es factible y segura en la práctica clínica en España. La duración del tratamiento con TKI de menos de 5 años y un tiempo en RM4.5 más corto que 4 años antes de la interrupción de TKI se asociaron significativamente con una mayor incidencia de recurrencia molecular.

uan Carlos Hernandez Boluda, MD, PhD1*, Arturo Pereira, MD, PhD2*, Irene Pastor-Galán, Medical Doctor3*, Alberto Alvarez-Larrán, MD, PhD4*, Alisa Savchuk5*, Jose Manuel Puerta6*, Jose M. Sanchez7,8*, Rosa Collado9*, Álvaro Díaz10*, Anna Angona, MD, PhD11*, Miguel Sagüés12*, Valentín García Gutiérrez, PhD13,14, Concepcion Boque, MD. PhD15*, Ignacio Gómez-Centurión, MD16*, Rolando Vallansot, MD17*, Luis Palomera, MD, PhD18*, Arantxa Mendizábal19*, Luis Felipe Casado, MD20*, Manuel Pérez-Encinas21*, Raul Perez Lopez22*, Francisca Ferrer Marin23*, Fermin Sanchez-Guijo, MD, PhD24*, Carmen Garcia-Hernandez, MD25*, Natalia de las Heras26*, Jose Luiz Lopez Lorenzo, MD27*, Francisco Cervantes, MD, PhD28 and Juan Luis Steegmann, MD, PhD29

1Hematology Department, Hospital Clínico Universitario, Valencia, Spain
2Hemotherapy and Hemostasis Department, Hospital Clínic, Barcelona, Spain
3Hematology, Hospital Clinico Universitario, Valencia, Spain
4Hematology, Hospital Clínic, Barcelona, Spain
5Hematology, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, Spain
6Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada, Spain
7Hematology, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Spain
8Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain
9Hospital General Universitario, Valencia, Spain
10Hematology, Hospital La Fe, Valencia, Spain
11Hospital del Mar, Barcelona, Spain
12Hospital Dr Josep Trueta, Gerona, Spain
13Hematology, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, Spain
14Servicio Hematologia y Hemoterapia, Hospital Universitario Ramon y Cajal, Madrid, Spain
15Institut Catala d’Oncologia, Hospitalet de Llobregat, Spain
16Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, Spain
17Servei d´Hematologia, ICO-Tarragona, Hospital Universitari Joan XXIII, TARRAGONA, Spain
18Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, Spain
19Hospital Universitario de Alava, Vitoria, Spain
20Hospital Virgen de la Salud, Toledo, Spain
21Haematology Department, Hospital Clínico, Sanatiago De Compostela, Spain
22Servicio de Hematología, Hospital Universitario Clínico Virgen de la Arrixaca, MURCIA, Spain
23Hematology and Medical Oncology Department, Hospital Morales Meseguer, IMIB, Murcia, Spain, Murcia, Spain
24Hematology Department, Hospital Clínico Universitario de Salamanca (CAUSA/IBSAL), Salamanca, Spain
25Hospital General de Alicante, Alicante, Spain
26Complejo Asistencial Universitario de León, León, Spain
27Fundación Jiménez Díaz, Madrid, Spain
28Hematology, Hospital Clinic, Barcelona, Spain
29Hospital Universitario de la Princesa, Madrid, ESP

https://ash.confex.com/ash/2018/webprogram/Paper109976.html

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